Nové postupy v léčbě časných stadií nemalobuněčných bronchogenním karcinomů Nové postupy v léčbě časných stadií nemalobuněčných bronchogenním karcinomů
Při radikální resekci bronchogenního nemalobuněčného karcinomu se standardní adjuvantní léčbou až 30%-55% pacientů recidivuje převážně s orgánovou diseminací.
5-leté přežití podle klinických stadií:
Stadium I 77–92%.
Stadium II 53–60%.
Stadium IIIA 36%.
Budoucnost
Posun neoadjuvantní a adjuvantní imunoterapie do léčby časných operabilních stadií NSCLC.
Evoluce systémové léčby nemetastazujících NSCLC stadia I–III:
cíl léčby časných stadií NSCLC je kurabilní
- Adjuvantní chemoterapie na bazi cisplatiny je stále standardem léčby časných stadii NSCLC vysokého rizika metastatické diseminace po radikální resekci.
- Anti-PD-L1 imunoterapie s durvalumabem po chemoradioterapii prodlužuje OS u neresekabilních nebo inoperabilních nemetastazujících NSCLC.
- Adjuvantní podání osimertinibu po dobu 3 let po standardní chemoterapii prodlužuje DFS (disease-free survival) u NSCLC s EGFR mutací.
- Novou perspektivní možností v předoperačním a pooperačním podání je imunoterapie
Nové postupy v léčbě časných stadií NSCLC
Kurativní cíl léčby časných stadií = inovace léčebných postupů se zařazením imunoterapii inhibitory kontrolních bodu imunitní reakce (check point inhibitory ICI) je klinickou urgencí
Klíčem k optimální léčbě je rozhodnutí multidisciplinárního týmu.
Cílem je vybrat nejlepší možnou léčbu pro každého konkrétního pacienta.
Imunoterapie „check point“ inhibitory (ICI) V ADJUVANCI
Klinické studie adjuvantní monoterapie ICI v léčbě NSCLC
Závěry ze studie IMpower010
Signifikantní zlepšení DFS po přidání atezolizumabu následně po chemoterapii na bazi cisplatiny u pacientů po radikální resekci PD-L1–pozitivních, NSCLC st II-IIIA (7. vydání)
Největší přínos při expresi PD-L1 ≥50% (HR: 0.44)
IMpower010 je první klinická studie prokazující účinnost adjuvantní PD-(L)1 blokády po kompletní chirurgické resekci a adjuvantní chemoterapii NSCLC.
Imunoterapie „check point“ inhibitory (ICI) v NEOADJUVANCI
Neoadjuvantní vs adjuvantní terapie
Neoadjuvance poskytuje výhody ve srovnání s adjuvancí, a to lepší tolerance při načasování před chirurgií, downstaging, časná eradikace mikrometastáz, časné vyhodnocení účinnosti léčby.
Předoperační (neodjuvantní) imunoterapie u primárně resekabilních NSCLC – proč?
Více než 50% pacientů stadia I - III po resekci NSCLC recidivuje.
Chemoterapie před (neoadjuvantní) nebo po (adjuvantní) chirurgické intervenci = absolutní zlepšení 5-letého přežití ≈ 5% při klinicky nezanedbatelných NÚ
Cíle neoadjuvantní léčby:
- zmenšení nádorové masy (downstaging)
- navýšení počtu R0 resekcí
- ovlivnění mikrometastáz
- prodloužení DFS a OS
- zhodnocení účinnosti léčby in vivo
Možnosti předoperační léčby u primárně operabilních NSCLC
- chemoterapie
- chemoradioterapie
- terčová léčba
- imunoterapie
Neoadjuvantní terapie a její klinická rizika:
- odklad chirurgického výkonu
- potenciální možnost znemožnění kurativní resekce při progresi choroby
- perioperativní morbidita a mortalita
Vybrané teoretické výhody neoadjuvantní imunoterapie
Předoperační imunoterapie působí rozšířenou imunitní multiklonální aktivaci T-buněk působením širokým repertoárem nádorových antigenů a spolupůsobit při rozvoji dlouhodobé imunitní odpovědi. Přítomnost primárního nádoru je důležitá pro priming T-buněk a lymfatických uzlin pro prezentaci antigenů, kterou navyšuje blokáda PD-1. Časné navození imunitní odpovědi umožňuje časnou eradikaci mikrometastáz.
Topalian SL Science. 2020;. Blumenthal GM J Thorac Oncol. 2018
Dva klíčové potenciální mechanizmy navyšující systémovou protinádorovou imunitu T buněk při neoadjuvantní PD-1 blokádě:
- ↑ systémové aktivity T bb
- Navýšení přímého ovlivnění mikrometastáz.
Topalian Science 2020
Neoadjuvantní ICI - prediktivní biomarkery 4 kategorie:
1. Nádorové biomarkery:
PDL1 exprese, nádorová mutační nálož (TMB), poškození DNA opravného systému (DNA damage response DDR) [př dMMR/MSI)], specifické transdukční dráhy mutovaných genů (př IFN-g dráha, KRAS STK11 mutace), nálož neoantigenů;
2. Biomarkery nádorového mikroprostředí (TME):
PDL1 exprese, TIL, včetně specifických fenotypů imunitních buněk phenotypes (CD39CCD8CT, CD4CT bb, FOXP3CT bb, NKp46C bb), diversita imunitního repertoaru [ kvantita a kvalita TIL, receptory T bb (TCR) ],imunoskore
3. LQB biomarkery:
Periferní krevní elementy [e.g., CD45ROC/CD8CT bb, CD4CICOS ,cirkulující nádorové bb. (CTCs)], cirkulující fragmenty nádorové DNA (ctDNA), další cirkulující biomarkery (e.g., exosomy, cytokiny, markery zánětu);
4. Biomarkery hostitele nemoci:
Klinický stav (př. PS, pohlaví, věk, výživový profil), mikrobiom, zárodečné mutace[ př., HLA diversita) a další specifické mutace].
Klinické studie s neoadjuvantní imunoterapií u operabilních NSCLC:
|
Operabilní NSCLC: neoadjuvantní nebo perioperační chemo-imunoterapie u resekabilního NSCLC
Nivolumab: CheckMate 816, CA209-77T
Pembrolizumab: KEYNOTE-671
Toripalimab: NEOTORCH
Durvalumab: AEGEAN
NSCLC : neoadjuvantní CT + ICI : klinické studie fáze III
CheckMate 816: Neoadjuvantni léčba kombinací nivolumab + CT na bazi platiny u resekabilních NSCLC st IB-IIIA
CheckMate 816 shrnutí:
Klinická studie splnila primární cíl pCR při přidání nivolumabu k neoadjuvantní CT u resekabilních NSCLC, st IB (≥4 cm) - IIIA
(OR: 13.94; 99% CI: 3.49-55.75; P <.0001)
-
- pCR benefit consistent across analyzed subgroups
- mPR and ORR also improved; data immature for EFS (coprimary endpoint)
- Exploratory subset analysis observed that ctDNA clearance more frequent with nivolumab + CT vs CT and was associated with pCR
- Neoadjuvantní kombinovaní léčba nivolumab + CT je klinicky bezpečná a tolerovatelná bez negativního ovlivnění následné chirurgické intervence
- CheckMate 816 je první klinickou studií fáze III prokazující účinnost neoadjuvantní imunoterapie + CT u resekabilních NSCLC
LBA100: KEYNOTE-671: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus platinum-based chemotherapy followed by resection and pembrolizumab or placebo for early stage NSCLC
Study objective
To evaluate the efficacy and safety of pembrolizumab + platinum-based chemotherapy prior to surgery followed by pembrolizumab in patients with early stage NSCLC in the KEYNOTE-671 study
LBA100: KEYNOTE-671: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus platinum-based chemotherapy followed by resection and pembrolizumab or placebo for early stage NSCLC
KEYNOTE-671:
Pembrolizumab + chemo následovaná resekcí a adjuvantním podáním pembrolizumabu statisticky signifikantně a klinicky významně vedla ke zlepšení EFS, pCR a mPR u pacientů s resekabilním NSCLC stadia II, IIIA, a IIIB (N2) při příznivém profilu nežádoucích účinků. OS bude analyzován podle statistického plánu. Clinical trial information: NCT03425643.
Imunoterapie v léčbě časných stadii NSCLC shrnutí současného stavu důkazů
Adjuvantní podání atezolizumabu po radikálním chirurgickém výkonu a adjuvantní chemoterapii významně zlepšuje DFS u nemocných s PD-L1–pozitivními nádory, stadium II-IIIA (7th edition) NSCLC.
Přidání nivolumabu k neoadjuvantní CT zvyšuje počet objektivních (zobrazovacích) odpovědí a pCR bez nárůstu toxicity
Zařazení perioperativní imunoterapie do léčby NSCLC v klinickém stadiu II-III je klinickou urgencí.
Budoucnost
Nové postupy v léčbě časných stadií NSCLC
ICI se stane definitivní součástí standardních léčebných algoritmů léčby ve všech stadiích onemocnění.
ICI přestane být léčbou s paliativním záměrem.
ICI bude ve vybraných indikacích léčbou s dlouhodobým kurativním záměrem.
Budoucnost je v precizní sofistikované imunopredikci.
Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
